• 产品相关信息 Relevant Information

    慢性阻塞性肺疾病及其防治新知识

    发布时间:2021-03-20 17:07:14 | 来源:【药物研发团队 2021-3-19】
    分享至:0

    慢性阻塞性肺疾病(COPD,简称慢阻肺)在我国具有高患病率、高发病率、高致残率、高致死率、高经济负担和低知晓率的“五高一低”特点,作为“健康中国2030行动计划”重点防治的疾病,其防控形势极为严峻。近年来,国内外关于慢阻肺的临床科研工作取得了重大进展,新的诊疗理念与管理方式不断涌现,为慢阻肺的有效防治提供了强有力的支撑。因此,了解慢阻肺及其防治新知识,对于弘明瑞的进一步推广很有必要。

    一、慢阻肺诊疗指南

    国际指南

    目前,国际上最重要的慢阻肺诊疗指南是《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》(GOLD),该指南由美国国立心、肺、血液研究所和世界卫生组织于2001年4月首次发表,每5年修订1次,并每年进行更新。2021年更新版GOLD已经发表。

    国内指南

    目前,我国关于慢阻肺诊疗指南的最新修订版或更新版主要有:《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2021年修订版)》、《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版?2018)》、《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》、《老年慢阻肺疾病临床诊治实践指南(2020)》、《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2019)》。

    二、慢阻肺定义

    GOLD2021年更新版关于慢阻肺的定义

    慢阻肺是一种常见的、可预防和可治疗疾病,其特征是持续的呼吸道症状和气流受限,这是由气道和/或肺泡异常所致,通常由大量接触有害颗粒或气体引起。最常见的呼吸系统症状包括呼吸困难、咳嗽和/或咳痰。这些症状可能被患者低估。

    慢阻肺的主要危险因素是吸烟,但其他环境暴露如生物质燃料暴露和空气污染可能也有影响。除了暴露外,宿主因素也使个体易于患慢阻肺,这些因素包括基因异常、肺部发育异常和衰老。

    慢阻肺患者突然出现呼吸道症状恶化的情况称为慢阻肺急性加重。大多数慢阻肺患者都有明显的慢性合并症,会增加发病率和死亡率。

    我国慢阻肺诊疗指南2021年修订版关于慢阻肺的定义

    慢阻肺是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病,其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状;其病理学改变主要是气道和(或)肺泡异常,通常与显著暴露于有害颗粒或气体相关,遗传易感性、异常的炎症反应以及与肺异常发育等众多的宿主因素参与发病过程;严重的合并症可能影响疾病的表现和病死率。上述因素决定了慢阻肺存在明显的异质性。

    三、慢阻肺与肺癌

    GOLD(2021年更新版)在慢阻肺稳定期药物治疗证据方面进行了补充更新,并特别增加了慢阻肺与肺癌以及COVID-19与慢阻肺的新章节,特别强调了肺癌与慢阻肺的关系,慢阻肺是肺癌发生的高危因素。

    我国《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2021年修订版)》在第七篇慢阻肺与合并症中阐明肺气肿和肺癌的相关性高于气流受限和肺癌的相关性,同时具有肺气肿和气流受限者肺癌风险最大。肺癌是轻度慢阻肺患者死亡的最常见原因,合并慢阻肺使肺癌患者预后更差。肺癌患者合并慢阻肺的治疗与慢阻肺常规治疗相同。

    四、慢阻肺合并症

    GOLD2021年更新版关于慢阻肺合并症的阐述

    1、概述

    慢阻肺患者往往存在合作症,合并症会对疾病病程产生显著影响。一般情况下,慢阻肺合并症的存在与否不应改变慢阻肺的治疗。合并症本身也应当按照常规标准给予积极治疗。

    2、慢阻肺常见合并症

    (1)肺癌是慢阻肺患者常见合并症,也是主要死亡原因。

    (2)心血管疾病是慢阻肺患者常见和重要的合并症。

    (3)骨质疏松和抑郁症/焦虑症也是慢阻肺患者常见和重要的合并症,但是这些疾病常被漏诊。这些合并症会使患者健康状况变差,使疾病病情恶化。

    (4)胃食管反流病(GERD)会导致慢阻肺急性加重风险增高和健康状况的恶化。

    3、当慢阻肺是患者多重病症之一时,应尽可能简化治疗、减少用药。

    我国《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南2021年修订版》关于慢阻肺合并症的阐述

    1、概述

    慢阻肺常合并其他疾病(合并症),可发生在不同程度气流受限的患者中,对疾病进展、就诊、住院和病死率有显著影响。有合并症的症状与慢阻肺类似,可能被忽视,例如心力衰竭导致的呼吸困难,抑症导致的乏力及体能下降等。慢阻肺本身也是对其他疾病预后产生不良影响的要合并症。充血性心力衰竭的住院患者或行冠脉搭桥术等心脏术的患者,合并慢阻肺者较未合并者病死率更高。因此,临床上应注意发现患者的合并症并给予恰当的治疗。总体而言,合并症的治疗应依据各种疾病诊疗指南,治疗原则与未合并慢阻肺者相同;同时也不要因为患有合并症而改变慢阻肺的治疗策略。

    2、常见合并症

    (1)心血管疾病

    心血管疾病是慢阻肺常见和重要的合并症,主要包括缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、高血压和外周血管疾病。

    (2)骨质疏松

    骨质疏松是慢阻肺的主要合并症之一,与健康状况和预后差相关,但在临床上常存在诊断不足。骨质疏松与肺气肿、低体重指数相关。

    全身应用激素治疗显著增加骨质疏松的风险,应尽量避免在慢阻肺急性加重时反复使用全身激素治疗。但即使存在骨质疏松,仍应遵循慢阻肺的治疗常规。同样,骨质疏松的治疗也应按照常规指南进行。

    (3)焦虑和抑郁

    焦虑和抑郁是慢阻肺重要合并症,常发生于年轻女性、吸烟、FEV1较低、咳嗽、圣乔治呼吸问卷评分较高及合并心血管疾病的患者。抑郁与较差的健康状况、急性加重风险增加和急诊入院相关。应分别按照焦虑和抑郁及慢阻肺指南进行常规治疗,肺康复可以改善患者的焦虑和抑郁,而抑郁情绪是肺康复计划中断的一个危险因素。

    (4)肺癌

    肺气肿和肺癌的相关性高于气流受限和肺癌的相关性,同时具有肺气肿和气流受限者肺癌风险最大,而高龄和大量吸烟史进一步增大风险。

    (5)代谢综合征和糖尿病

    慢阻肺患者常合并代谢综合征和糖尿病,而后者可能影响慢阻肺预后。糖尿病和慢阻肺的治疗应按照各自相应的指南常规进行。

    (6)胃食管反流流病

    胃食管反流病(GRED)是慢阻肺急性加重的独立危险因素,其机制仍未阐明,其最有效的治疗方法仍有待明确。

    (7)支气管扩张

    合并支气管扩张与慢阻肺急性加重病程延长、气道铜绿假单孢菌定植、病死率升高相关。

    慢阻肺患者支气管扩张的治疗应按照相应的指南常规进行。对于慢阻肺的治疗,有些患者可能需要更积极的、疗程更长的抗生素治疗。对于存在细菌定植或反复下呼吸道感染者,需要关注吸入糖皮质激素治疗与肺炎的关系,权衡利弊来决策是否应用。

    (8)阻塞性睡眠呼吸暂停

    阻塞性睡眠呼吸障碍(OSA)是慢阻肺的合并症之一,对慢阻肺的病理变化、气道炎症和全身炎症、慢阻肺急性加重发生频率、治疗选择和预后均有影响。应常规进行睡眠问卷筛查、睡眠监测和低通氧。

    (9)慢阻肺作为其他疾病的合并症

    尚无证据表明慢阻肺作为其他慢性疾病的合并症,其治疗需有所不同。对于有多种合并症的慢阻肺患者,常需服用多种药物,慢阻肺的治疗方案应尽量简化。

    五、我国《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南2021年修订版》更新要点

    作为国内慢阻肺领域最具影响力的《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》,在时隔8年后进行了修订,修订的核心目的是更贴近目前国内临床诊疗实际。其更新要点如下:

    定义、危险因素、发病机制、病理生理等

    与国际主流定义保持一致,强调可预防和可治疗,以及异质性,并根据近年来的研究结果更新相关内容。

    (二)诊断与评估

    1、临界值肺功能建议复查。

    2、新增慢阻肺筛查问卷。

    3、更新综合评估标准。

    稳定期管理

    1、强调患者教育对于稳定期慢阻肺治疗的重要性,新增戒烟干预方案。

    2、药物治疗

    (1)双支扩剂(LABA、LAMA)、固定三联(LABA+LAMA+ICS)疗法(在慢阻肺稳定期患者治疗中的优势,特别是降低死亡率。

    (2)新增启用吸入糖皮质激素(ICS)治疗的时机。

    (3)三联疗法可作为D组(血嗜酸性粒细胞计数≥360个/μl或合并哮喘的患者)初始治疗。

    (4)双支扩剂作为B组(慢阻肺患者自我评估测试>20分的患者)D组的初始治疗选择。

    (5)新增吸入给药装置个体化选择方法和吸入给药前准备工作,以保证吸入给药效果。

    (6)新增长期使用祛痰抗氧化药物可减少慢阻肺急性加重风险的提示;呼吸系统感染病原裂解成分的免疫调节药物可降低慢阻肺急性加重的严重程度和频率。

    3、非药物干预

    (1)新增双向转诊及分级诊疗管理。

    (2)新增姑息治疗及终末管理。

    急性加重期管理

    1、新增慢阻肺患者出院访视和预防慢阻肺急性加重的治疗场所及处置原则。

    2、新增临床怀疑为慢阻肺急性加重时的鉴别诊断。

    3、新增雾化ICS可以替代或部分替代全身糖皮质激素治疗。

    合并症

    新增肺癌、阻塞性睡眠呼吸暂停等合并症。

    六、慢阻肺表型研究进展

    慢阻肺是一种以气流受限为特征的疾病,气流受限不完全可逆,且呈进行性发展。慢阻肺患者在临床表现、呼吸生理学表现、影像学表现、疾病进展、对治疗的反应性以及预后等方面均存在明显的差异性,这种差异性使慢阻肺表现出不同的表型。对这些不同表型研究的最终目的是为了发现具有独特治疗特征的患者组别,并由此制定出具有针对性的治疗方案,改善疾病预后,提高患者的生活质量。

    临床表型

    1、慢性支气管炎型和肺气肿型

    在临床工作中经常会发现慢阻肺患者部分表现以反复咳嗽咳痰为主,部分现以进行性加重的活动后气喘为主,部分则同时具有以上两种临床表现。当前研究将以上三种慢阻肺患者认为是慢阻肺的三个不同的临床表型,即慢性支气管型、肺气肿型和慢性支气管炎合并肺气肿型。

    (1)慢性支气管炎型主要是以气道的慢性炎性病变为主,临床表现以反复咳嗽、咳痰为主,CT检查主要表现为支气管壁的增厚和管腔狭窄以及小气道的陷闭。(2)肺气肿型是以肺过度膨胀以及弹性回缩力减退为主,临床表现以进行性加重的活动后气喘为主,CT检查主要表现肺气肿。(3)慢性支气管炎合并肺气肿型则同时具有以上两型的特点,病情更重,预后更差。

    2、急性加重频繁发作型

    急性加重是慢阻肺病程中的重要事件。有研究认为慢阻肺患者的急性加重频率与预后密切相关,并将具有频繁急性加重史的这部分患者作为一个独特临床表型,称为“频繁急性加重表型”。该表型主要是患者每年发生急性加重频率明显增加,且随着急性加重的不断发生,病情越来越重,最终导致很差的预后,病死率增加。该表型患者具有较高的发生肺外合并症的风险(例如:心血疾病、胃食管反流、抑郁症、骨质疏松和认知功能障碍等疾病)。而存在于慢阻肺患者的小气道的细菌菌种以及细菌抗原突然发生改变与患者急性加重的发生密切相关。临床上应高度重视有着频繁急性加重史的慢阻肺患者,尽早对这部分患者采取治疗干预,减少急性加重的发生,改善预后和提高生活质量。同时,应优先对该型患者进行研究,以期望提出更好的针对该表型的治疗方案。

    3、慢阻肺和哮喘重叠型

    目前认为慢阻肺和哮喘是两种发病机制及诊治方法不完全相同的疾病,但在临床工作中经常会发现部分慢阻肺患者同时具有气道高反应性和反复喘息发作的临床表现。这部分患者被认为是慢阻肺的一个临床表型,称为“慢阻肺重叠哮喘表型"。慢阻肺重叠哮喘的患者更容易出现呼吸困难、肺部哮鸣音和具有更高的急性加重发作风险,并且生活质量及活动耐力明显降低。这部分患者诱导痰中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平明显升高,并认为诱导痰中上升的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平有可能成为慢阻肺重叠哮喘的一个特征,这也说明重叠型患者的中性粒细胞气道炎症反应是明显上升的。

    4、慢阻肺和支气管扩张共存型

    慢阻肺和支气管扩张症是两种不相同但是又有一定关联的疾病。它们两者可以独立存在,也可以同时存在。慢阻肺可以同时合并支气管扩张症成为慢阻肺的另一个独立的临床表型。该表型患者具有反复咳黄脓痰和咳血的临床特点,患者的下呼吸道能够分离出更多的潜在的致病微生物,具有更高的急性加重频率和更差的预后,需要得到更好的目标治疗。当前对慢阻肺和支气管扩张症这两种疾病之间的关联以及慢阻肺合并存在支气管扩张表型还需要更进一步的研究。

    5、慢阻肺相关恶病质型

    慢阻肺患者存在着不同的代谢紊乱,通常我们用体重指数来代表患者的代谢状态,部分慢阻肺患者表现为明显恶病质型体重指数<18.5kg/m2,这部分患者被认为是慢阻肺相关的恶病质型。临床工作中经常会发现那些具有低体重指数的慢阻肺患者通常都具有非常严重的肺气肿。在男性吸烟的慢阻肺患者中,低体重指数与肺气肿的严重程度是密切相关的,而与气道壁的增厚无明显关联。究竟为何会有这样的关联仍然需要进一步探讨。

    6、慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征型(重叠综合征型)

    近年来研究发现部分慢阻肺患者同时存在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,被称为重叠综合征,并认为是慢阻肺的另外一种临床表型。其中慢性支气管炎患者有着更高的睡眠呼吸暂停综合征的发生率。重叠综合症的患者同时具有慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的双重特征,同时存在下气道阻塞和上气道阻塞,整个气道阻力明显增加。重叠综合症比单纯的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者夜间呼吸中枢对低氧和高二氧化碳刺激的敏感性下降,更容易出现睡眠呼吸紊乱,导致更为严重的缺氧和二氧化碳璃潴留,形成恶性循环,使患者的肺功能损害更为严重。这部分患者通常会出现嗜睡、睡眠紊乱和记忆力减退等症状,常被误认为仅是慢阻肺的缺氧表现,临床医师应加强对重叠综合症的认识,避免漏诊。

    7、慢阻肺合并重度肺动脉高压表型

    慢阻肺患者合并轻中度的肺动脉高压较为常见,这与严重气道阻塞导致的低氧血症有关。部分慢阻肺患者可合并重度的肺动脉高压。有研究人员将具有严重肺动脉高压的这部分慢阻肺患者描述为一种新的表型,该型患者主要表现为呼吸困难进行性加重,肺弥散功能不断下降,血气分析提示严重低氧血症,胸部HRCT上显示广泛的小叶中央型肺气肿,常常需要高流量的吸氧治疗。并且,逐渐升高的肺动脉高压最终合并慢性肺源性心脏病,导致生活质量的下降。目前对该型患者在早期应该进行怎样的干预和治疗才可以延缓疾病的进展还需要更进一步的研究。

    8、慢阻肺合并气道慢性感染表型

    以往的研究认为部分稳定期慢阻肺患者的小气道存在某些细菌的长期定植。这不仅仅只是细菌的定植,而有可能是小气道的慢性细菌感染,从而认为慢阻肺患者可能存在着气道慢性感染表型。稳定期慢阻肺患者中致病细菌的分离获得,应该认为是一种气道的慢性细菌感染,而不能仅仅认为只是细菌定植。这个新观点的发现有可能对稳定期慢阻肺患者的治疗产生一个很大的改变,但这需要更进一步的证实和研究。

    慢阻肺各种表型之间并不是独立存在的,而是相互交叉或者同时存在的。例如:肺气肿型合并慢性支气管炎型、肺气肿型合并恶病质型、慢气管炎型合并急性加重型,以及慢性支气管炎型合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等。某个慢阻肺患者可以同时存在以上几种表型。同时,各个表型之间也是有一定关联的。这使得慢阻肺的临床分型变得更加复杂。

    呼吸生理学表型

    目前研究发现用常规的肺功能指标,包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及二者的比值来对慢阻肺的严重程度进行评估己非常有限,因为这些指标并不能全面反映患者的症状、生活质量以及运动能力。因此,在2011年版的GOLD指南中已不再将肺功能作为评估病情严重程度的唯一指标。而当前研究发现FEV1下降速度可预测急性加重的频率、首次急性加重的时间、生活质量和病死率。并认为FEV1的快速下降可能代表一个独特的慢阻肺表型,能预测慢阻肺的病残率、病死率和住院率。同时,研究还发现FEV1的下降速度与肺气肿严重程度呈现独立的相关性。其年下降率在不同患者之间差异很大,轻度患者的年下降率高于重度和极重度患者,某些表型特征例如肺气肿程度和嗜酸性粒细胞炎症可能与这种差异性有关。

    因此,目前对于慢阻肺患者不仅仅只是检测肺功能,还要监测患者每年肺功的变化情况,并需计算患者FEV1的年下降率,而且治疗也要以降低患者FEV1年下降率作为有效目标和标准,从而更好地指导治疗和判断预后。研究还发现不同的慢阻肺患者对各种不同种类的支气管扩张剂的可逆性及其反应存在很大差异。在严重肺气肿的慢阻肺患者中,小气道平滑肌质量可能在患者对支气管舒张剂可逆性中发挥了很大的作用。一氧化碳弥散能力和残气量/肺总量比值可用于评估患者对支气管扩张剂治疗的反应。由此可见,对慢阻肺患者进行的分型,可以辨别出哪些患者对某些治疗有效,从而指导患者选择不同的治疗药物。

    影像学表型

    慢阻肺主要是以气流受限为主的疾病,而这种气流受限主要是由于小气道的狭窄、陷闭和重塑以及肺气肿所致肺弹性回缩力的下降而造成的。但以上这两个主要的发病因素在不同慢阻肺患者中所占的比例是不同的,即便是同一个因素,例如气道因素在不同的慢阻肺患者中所占的比例也是不完全相同的。而常用的肺功能检测是不能区分这种差异的。目前以CT为基础的数据分析能够对气道和肺气肿的程度进行定量分析。通过这种定量分析对慢阻肺患者进行分型:以肺气肿为主、以气道改变为主或是两种同时存在。这种分型有利于指导治疗。高分辨率CT(HRCT)是研究慢阻肺肺实质和气道形态学特征的首选方法,被广泛用于定量肺气肿、气道壁厚度和气体陷闭。有研究人员根据慢阻肺患者的胸部HRCT检查将慢阻肺分为肺气肿型、支气管壁增厚型和混合型这三型。

    通过对这三型患者进行研究分析,结果发现慢阻肺患者肺气肿的严重程度与高的布林克曼指数(Brinkman指数:一天吸烟的支数乘吸烟的年数所得值)、低的体重指数、低的一氧化碳弥散量和低的FEV1/FVC密切相关,而支气管管壁的增厚则与患者对吸入糖皮质激素治疗较高的敏感性和痰液中嗜酸粒细胞的增多密切相关。

    还有研究人员根据HRCT检查结果将慢阻肺患者分为分别以肺气肿、大气道壁增厚和小气道病变为主的三种表型。结果发现,HRCT改变以大气道壁增厚为主的患者一般具有年轻、高体重指数、更多的哮鸣音和更低的FEV1% pred的特,而以肺气肿为主者具有较低的FEV1/FVC和一氧化碳弥散量的特点。

    Tulek等根据HRCT的形态学改变特点将80例稳定期的慢阻肺患者分为以下几个表型:肺气肿、肺气肿并支气管扩张症、肺气肿并外周支气管增粗、支气管扩张症和外周支气管增粗。肺气肿组、肺气肿并支气管扩张症组或肺气肿并外周支气管增粗组在FVC、FEV1和FEV1/FVC水平明显低于支气管扩张症组或外周支气管增粗组,而C反应蛋白水平和急性加重频率明显高于支气管扩张症组或外周支气管增粗组。以上研究说明慢阻肺患者通过进行HRCT检查,可以更加明确该患者在影像学上的改变,从而可指导个体化的治疗及更好地判断疗效和预后。

    发病机制分型

    目前大量研究表明,在慢阻肺患者的气道、肺实质和肺血管以及体内均存在着慢性炎症反应,而中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞等均参与了慢阻肺的慢性炎症过程,但慢阻肺患者体内增加的粒细胞功能是存在潜在的缺陷的,肺组织中巨噬细胞吞噬病原体的能力是下降的,中性粒细胞的存活、活力、功能以及调亡也存在异常。而不同的巨噬细胞表型和中性粒细胞表型与慢阻肺的临床表型是相关的,这说明慢阻肺患者体内不同的免疫内环境能够产生不同的慢肺表型,,由ThI7淋巴细胞参与的自身免疫反应因素和淋巴细胞亚型的变化可能也与慢阻肺进展相关。同时,目前研究发现自身免疫发病机理在慢阻肺的发病机制的研究中已经越来越受到重视。Packard等通过研究证实了自身免疫反应与慢性支气管炎或肺气肿发生发展相关。并且还发现这些自身抗体的水平与慢阻肺临床表型有关,具有肺气肿表型的患者体内能够产生高滴度的自身抗体和大量的自身免疫应答反应。并且,这些自身免疫反应明显高于类风湿关节炎或系统性斑狼疮患者。

    其他分型

    慢阻肺患者外周肌肉的形态和功能是不相同的研究发现可根据股四头肌的形态和功能状态进行分型。慢阻肺患者中肺纤维化合并存在肺气肿已经越来越受到重视,被认为是另一种独特的临床表型,关于该表型的特点和治疗等方面仍需要进一步研究。最近研究发现慢阻肺的严重程度与患者外周肺组织间质内淋巴管数目的增加和淋巴管表型的变化明显相关,并认为存在外周肺组织间质内淋巴管表型,可利用外周肺组织间质内淋巴管的数目和分布以及表型的不同对慢阻肺疾病的严重程度进行分型。

    总之,慢阻肺是一种具有多种表现形式的疾病,目前对慢阻肺表型的分类有很多种,但某一共同特征是否可称之为“表型”,则就需要结合其治疗和预后意义进行进一步的研究和探讨。同时,慢阻肺不同表型之间并不是独立存在的,各表型间存在非常复杂的关联,如何对慢阻肺进行分型以及这些不同表型之间的内在联系是什么还需要更进一步地探讨。分型的最终目的是指导治疗,各表型对每种治疗的敏感性和有效性是不同的,针对各表型的具体治疗应该如何选择也需更进一步的研究。

    七、慢阻肺发病机制与生物标志物研究进展

    嗜酸粒细胞、气道葡萄糖、免疫调节介质等生物标志物被发现参与慢阻肺发病机制,有助于开发新的慢阻肺防治靶点。

    1、嗜酸粒细胞

    外周血嗜酸粒细胞计数(Eos)可能有助于识别对吸入糖皮质激素(ICS)治疗反应良好的慢阻肺患者。

    Bafadhel等研究发现随着单独接受福莫特罗的患者外周血Eos的增加,急性加重事件呈非线性增加。在血Eos≥0.10×109/L时,布地奈德+福莫特罗相比单用福莫特罗能够更显著地减少急性加重(RR值为0.75),改善SGRQ评分和舒张前FEV1,并且随着血Eos增加,降低急性加重风险的治疗反应优势更加明显。

    外周血Eos可预测急性加重风险和对ICS的治疗反应,有助于指导慢阻肺个性化治疗。

    2、气道葡萄糖

    慢阻肺患者对呼吸道感染的易感性增加,从而促进疾病进展和死亡,但易感性增加的机制仍不清楚。

    一项前瞻性队列研究结果表明,慢阻肺稳定期和病毒诱导的急性加重患者气道葡萄糖浓度增加。

    痰葡萄糖浓度与痰炎症标志物、病毒载量和细菌负荷之间存在显著相关性,具有较高葡萄糖浓度的气道样品在体外支持更多的铜绿假单胞菌生长。

    增加的气道葡萄糖浓度与慢阻肺和急性加重患者的细菌感染有关,对于开发防治慢阻肺细菌感染的非抗生素治疗策略具有重要意义。

    3、气道基底祖细胞

    气道基底祖细胞能够修复受伤的气道,对于肺部健康和恢复能力至关重要。与非慢阻肺患者相比,慢阻肺患者的基底祖细胞计数、自我更新和多能性均降低;慢阻肺祖细胞产生的上皮细胞具有基底细胞和黏液细胞增加、纤毛细胞减少的特征,即基底祖细胞能够复制慢阻肺表型。

    此外,祖细胞耗竭与肺功能相关并且能够鉴定可能代表慢阻肺早期诊断阶段的人群子集。这表明祖细胞衰竭参与慢阻肺发病机制,对该作用的更深入理解有助于确定导致慢阻肺易感性和耐药性的因素。

    4、免疫调节

    全身炎症和免疫反应是影响慢阻肺急性加重患者预后和生活质量的主要因素。动态多组学研究发现,在慢阻肺患者中,C1QC和C1RL的基因和蛋白质差异共表达上调,而结合珠蛋白(HP)ORM1、SERPING1和C3被鉴定为一组慢阻肺急性加重特异性免疫调节介质。此外,炎症刺激可以通过pI3k信号通路上调A549细胞中骨桥蛋白(OPN)相关的HP表达,通过基因抑制阻断OPN的自分泌,可以减少炎症诱导的肺上皮细胞产生的HP。慢阻肺或慢阻肺急性加重特异性免疫调节介质的复杂网络将有助于制定精确的个性化防治急性加重药物策略。

    八、慢阻肺诊断、分型、综合评估及药物治疗和稳定期管理研究进展

    早期慢阻肺的概念

    慢阻肺是一种异质性疾病,其表现和进展各不相同,慢阻肺患者肺功能下降的轨迹在个体间存在显著差异,在青年期就可检测到这种差异。

    Martinez等提出“早期慢阻肺”(年轻人的初始表现)的概念,将其与“晚期轻度疾病”(在老年人中可能存在几十年的轻度疾病)区分开来。

    1、早期慢阻肺的定义

    早期慢阻肺被定义为:年龄<50岁且有下述任何一种异常的长期吸烟者(≥10包年):

    (1)FEV1/FVC<正常值低限;

    (2)合并CT异常:气道异常和(或)肺气肿;

    (3)FEV1下降≥60 ml/年。

    2、早期慢阻肺的特点

    (1)早期慢阻肺患者比例大。

    (2)早期慢阻肺患者无症状或仅有轻微症状。

    (3)早期慢阻肺患者FEV1年递减率更为迅速。

    3、早期慢阻肺的生物学特征

    早期慢阻肺的生物学基础相当复杂,烟草暴露可引起远端气道连续的典型改变,气道上皮重新编程,导致肺微生物群落结构差异;全基因组分析提示小气道周围的组织退化超过组织修复;由于肺内上皮细胞衍生因子的丧失,早期即可能出现肺气肿。

    4、慢阻肺早期诊疗不足的主要原因

    (1)患者及医务人员对慢阻肺的认识不足。

    (2)慢阻肺的异质性及与哮喘、支气管扩张症状的重叠。

    GOLD及我国诊疗指南均强调慢阻肺与哮喘、支气管扩张的鉴别诊断,但这些疾病存在较多的相似之处,目前尚缺乏敏感性和特异性较高的早期筛查诊断指标,使临床诊断困难和部分误诊。

    (3)肺功能检测普及率低

    目前,肺功能检查是诊断慢阻肺气流受限的必备条件和金标准。慢阻肺早期发现主要依靠肺功能检查,由于肺功能检查仪器昂贵,操作技术要求高,加之广大基层医务人员对肺功能检查认识有限,相关知识薄弱,使肺功能检查在我国大部分基层和社区医院普及率低,多数患者因未及时进行肺功能检查导致误诊、漏诊,错失早期诊疗良机。

    5、慢阻肺早期筛查和评估方法

    (1)肺功能检查

    肺功能检查是慢阻肺领临床诊断的金标准,在疾病严重程度和疗效评估、病情进展及预后中具有重要指导意义,其中FEC1/FVC是慢阻肺诊断的一项敏感指标。

    (2)筛查问卷和/或量表

    GOLD和我国慢阻肺诊疗指南均推荐筛查问卷和/或量表进行慢阻肺筛查。当肺功能检查不能被充分利用时,慢阻肺诊断可依靠所有能用的工具和方法。

    (3)呼气峰流速仪检查

    呼气峰流速(PEF)是指用力呼气的最高流量,能反映气道的通畅性,与肺功能诊断相关性强,可重复性好,且呼气峰流速仪价格便宜,使用简便,易于掌握,是社区及基层医院筛查气流阻塞的有效手段。

    (4)影像学检查

    高分辨率CT(HRCT)在观察肺气肿、气道壁增厚及空气潴留方面具有独特的优势。

    (5)相关运动试验

    研究发现,早期慢阻肺患者运动耐量明显下降,且运动肺功能试验较其他肺功能检测更为敏感,提示其可协助筛查早期慢阻肺。

    6、早期干预措施

    研究证实,早期慢阻肺病情进展缓慢,如及时处理,病情可逆转,即使确诊为有症状的慢阻肺,若及早采取有效预防措施,可延缓病情进展,减轻症状,提高生活质量,降低死亡率。根据目前居高不下的患病率和死亡率,推测我国对早期慢阻肺的干预严重不足。因此,2016年有学者提出将慢阻肺治疗战略前移,指出慢阻肺的防治可效仿高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病或糖尿病的防治策略,当相关指标出现异常时,即使无任何症状,也应积极干预和治疗。

    有研究显示,沙美特罗联合氟替卡松或单一药物治疗,可降低中重度慢阻肺患者FEV1的下降率,延缓疾病进展。有学者对I、II级无症状或仅有轻微症的慢阻肺患者进行为期2年的噻托溴铵治疗,发现患者的肺功能有明显改善,且肺功能下降率较对照组明显减缓。然而,关于慢阻肺早期药物治疗的研究较少,国外尚无相关报道,需进一步开展更多的临床研究,为慢阻肺早期药物治疗提供证据和可行性治疗方案。

    由此可见,为减少慢阻肺的长期社会影响,干预措施的目标必须改变,不能单纯关注减轻晚期疾病症状和减少急性加重,而应该寻找潜在的治疗靶点,遏制疾病早期的病理进展。

    频繁急性加重表型的新定义

    慢阻肺频繁加重者表型通常定义为每年至少2次需要治疗的急性加重。这常常作为一种先验假设应用于临床研究,缺乏统计学的确认。

    2018年一项前瞻性研究利用无偏倚统计分析将来自EXACO队列的慢阻肺患者分为2组,平均每年加重次数分别为2.89和0.71次,区分2组的最佳阈值是每年2次中重度急性加重,频繁急性加重患者气流受限更严重、症状更明显,健康相关生活质量损害更大。

    (三)急性加重表型的稳定性

    在临床上,慢阻肺急性加重是一种急性起病过程,慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性),超出日常的变异(其中任一症状加重都可以作为判断慢阻肺急性加重的依据),并且导致需要改变治疗方案。慢阻肺患者每次出现急性加重,对肺功能来说都是一次打击,应及时治疗,尽早采取措施,控制疾病进一步恶化。

    肺生态失调与慢阻肺的疾病严重程度和急性加重有关。AERIS研究对纵向队列进行高通量测序,发现肺微生物组的稳定性更可能在急性加重期和急性加重频率较高的个体内降低。细菌性的、嗜酸粒细胞性的急性加重更可能在慢阻肺患者的后续急性加重中重复,而病毒性急性加重不太可能重复。细菌属(包括嗜血杆菌和莫拉菌)与疾病严重程度、急性加重事件和支气管扩张有关。这有利于对慢阻肺亚型进行分类并确定对患者的适当治疗。

    (四)慢阻肺急性加重的鉴别诊断

    在临床上,慢阻肺急性加重的鉴别诊断主要是肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞、心律失常等。慢阻肺急性加重最常见的诱因是呼吸道感染。目前认为慢阻肺急性加重的发病因素为多源性,病源微生物感染、空气污染等因素均可加重气道炎症,进而发生呼吸系统感染。

    (五)慢阻肺急性加重预防措施

    预防慢阻肺急性加重的措施主要有以下几点:

    1、积极预防呼吸系统感染。

    2、即使疾病处于稳定期,也应当坚持用药。

    3、稳定期如有轻微咳嗽、咳痰,可服用比较温和的镇咳药和祛痰药,应避免服用强力镇咳药,因为强力镇咳药可导致痰液潴留,加重病源微生物感染和增加气道阻力。

    4、若开始出现呼吸困难症状,应进行康复治疗,包括氧疗、缩唇呼吸、递增性呼吸阻力锻炼等。

    5、可使用免疫调节剂和疫苗,预防慢阻肺急性加重。

    (六)GOLD指南更新对患者分组和预后的影响

    2017年以来GOLD指南对慢阻肺患者的综合评估分级与以前相比有较大变化,新的ABCD分组更强调既往急性加重史和症状评分的依据。

    (七)吸入药物的方案选择

    1、三联疗法的发展

    近年来,吸入性长效β2激动剂(LABA)加长效抗胆碱能药(LAMA)ICS的三联疗法的疗效及安全性日益受到呼吸界重视。

    IMPACT研究证实了三联疗法改善症状性频繁急性加重慢阻肺(GOLD D组)预后的优越性,固定剂量三联疗法组的患者1年内发生中重度急性加重的概率显著低于相应的二联疗法组,因急性加重再住院率也显著低于LAMA+LABA组。

    KRONOS研究结果显示,对于有症状的中重度慢阻肺患者,无论是否有加重病史,布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗富马酸盐计量吸入器都可能是比相应的双重治疗更合适的治疗方法。该研究通过24周多中心双盲随机对照试验发现,相比于相应药物的二联疗法,固定三联疗法(布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗富马酸盐计量吸入器320/18/9.6 μg)可显著改善最低FEV1、推迟首次中重度急性加重时间,患者耐受性较好。该研究扩展了三联疗法的适用人群。

    但根据既往研究,长期使用ICS与不良事件风险增加有关,包括肺炎、非结核分枝杆菌感染,糖尿病发病和进展或骨折等。因此,精准识别更能从三联疗法获益的人群和更适合二联疗法的人群对于实现慢阻肺个体化管理十分重要。

    WISDOM研究结果表明,在接受噻托溴铵+沙美特罗的严重慢阻肺患者中,逐步停用ICS和持续ICS治疗的患者中度到重度急性加重风险无显著差异。但该研究中只有一部分患者在研究纳入前就接受三联疗法。SUNSET研究首次调查了没有频繁急性加重史但长期接受三联疗法的患者的ICS戒断情况,26周双盲试验结果显示,直接降至茚达特罗/格隆铵会导致肺功能的轻微下降,但与继续三联疗法相比无显著统计学差异,同时不改变急性加重频率,两组不良事件相似,进一步提示了ICS撤药的安全性。

    外周血Eos≥0.3×109/L的患者撤ICS后肺功能减低更多、急性加重风险较高,表明具有这些特征的患者更能从三联疗法中受益。

    比较三个药物在同一装置与分别放在不同吸入器的三联疗法的研究尚不多。一项随机非劣效性研究发现,单一吸入器三联疗法氟替卡松糠酸盐/芜地溴铵/维兰特罗与两组吸入器的三联疗法氟替卡松糠酸盐/维兰特罗+芜地溴铵相比,在24周时改善FEV1的效果无明显差异,出现中重度急性加重的患者比例、健康相关的生活质量和安全性结果也都是相似的。

    2、双支气管舒张剂的作用

    吸入性LABA和LAMA药物的固定剂量组合已被提议作为预防慢阻肺急性加重的初始选择。

    与单用噻托溴铵相比,噻托溴铵/奥达特罗固定剂量吸入器可改善慢阻肺患者的肺功能、症状和生活质量,同时不会带来额外的安全性或耐受性问题。

    大型双盲随机对照试验DYNAGITO研究结果显示,用药52周后,双支气管扩张组与单用噻托溴铵相比,中重度急性加重频率的降低幅度小于预期,未达到计划的显著水平;但需要口服皮质类固醇治疗的急性加重风险小幅降低,并在某些亚组患者中改善更为明显,例如接受基线三联疗法的患者、既往频繁急性加重的患者、女性患者等。这为个体化的临床用药进一步提供了依据。

    (八)稳定期管理

    肺康复是稳定期慢阻肺管理的重要内容。与对照组相比,远程保健肺康复显著降低30d的全因再入院率、慢阻肺急性加重再入院率,第1次返院的间隔时间更长,并且未报告不良事件。此前的等效试验也证实了相对于门诊中心模式的肺康复,家庭肺康复(现场访问和定期电话指导相结合)在改善6min步行距离和呼吸困难相关生活质量方面的非劣效性。住院治疗慢阻肺急性加重后早期开始视频远程医疗肺康复干预是安全可行的,可以有效改善短期预后。

    太极拳结合了心理治疗和体育锻炼,不需要特殊设备,在我国广泛应用,并且在世界其他地方越来越受欢迎。初次使用支气管舒张剂的患者随机接受每周3次标准肺康复或每周5次太极拳,两组SGRQ改善效果相当,持续规律运动12周后,出现太极拳优于肺康复的倾向。因此,对于较难获得肺康复指导的患者,太极拳可以作为肺康复的合适替代品。

    2018年以来,临床科研领域对慢阻肺的早期诊断、疾病分型、个体化治疗更加重视,多组学研究强调了慢阻肺与自身免疫的相关性,吸入药物三联疗法的应用有了更多证据,但在个体化应用和安全性等方面仍存在一定争议,需要更多的研究促进慢阻肺的早期预防、早期诊断和精准治疗。

    九、改善慢阻肺患者生活质量的建议

    1、像量血压那样测肺功能,以便对慢阻肺早发现、早诊断、早

    治疗。

    凡是抽烟或长期吸入有毒颗粒的人群,40岁以上的人群,有慢性咳嗽、咳痰的人群,或在儿童时代有反复呼吸道感染肺炎的人群,每年都要做一次肺功能检测,以便及早发现慢阻肺。因为在慢阻肺症状很轻时便开始治疗,能够充分保护肺功能、遏制病情继续恶化。

    2、像长期服用高血压糖尿病药物一样,长期对慢阻肺进行治疗。

    慢阻肺的病人经过治疗以后咳嗽、咳痰和呼吸困难的症状是可以得到改善的,但慢性炎症始终存在,如果不坚持用药,症状有时候会反复,甚至会急性加重。而每一次急性加重都会损害肺功能,反复急性加重患者的肺功能就会严重受损害。所以,一旦确诊就必须坚持治疗,终身进行疾病管理。只要能持之以恒地治疗,一般效果都较好,较少急性发作。

    3、慢阻肺除了药物治疗,还要重视非药物治疗,特别是康复锻炼

    非药物的治疗包括运动锻炼、呼吸肌肉锻炼,还有主动清除痰液等一系列办法。这些非药物的治疗效果,有时甚至比药物治疗还好,所以要重视康复锻炼、康复治疗。

    4、雾霾天或空气污浊的环境里要养成戴口罩的习惯。

    由于在呼吸过程中呼吸道容易直接受到外在环境的影响,比如天冷、干燥或空气污浊,患者的症状都容易加重,所以注意保暖、保湿,在雾霾的天气或者空气污浊的环境中要养成戴口罩的习惯。对于有呼吸困难的患者,戴口罩有时会加重呼吸困难,所以建议在特殊的天气里不要外出,可在家里继续进行康复锻炼。

    十、噻托溴铵喷雾剂

    噻托溴铵喷雾剂(思力华?能倍乐?,主要成份为噻托溴铵)为无色澄清液体,装于铝壳包覆的塑料药瓶中,使用时插入喷雾器中,揿压装置,药液呈雾状喷出。

    噻托溴铵喷雾剂的规格为0.22624毫克/毫升(以噻托铵计),每揿含噻托溴铵2.5微克,每瓶60揿,每2揿为1剂量单位。

    临床研究结果表明,噻托溴铵喷雾剂(每日1次给予噻托溴铵5μg)、噻托溴铵吸入粉雾剂(每日1次给予噻托溴铵18μg)与安慰剂比较优效;噻托溴铵喷雾剂(每日1次给予噻托溴铵5μg)与噻托溴铵吸入粉雾剂(每日1次给予噻托溴铵18μg)比较非劣效,可以有效舒张支气管,延长首次慢阻肺加重的时间,降低慢阻肺的恶化率。

    十一、国家鼓励的慢阻肺治疗仿制药物

    国家卫健委联合科技部、工信部、国家药监局、国家知识产权局等部门组织专家对国内专利到期和专利即将到期尚没有提出注册申请、临床短缺(竞争不充分)以及企业主动申报的药品进行遴选论证,自2019年9月7日公布第一批鼓励仿制药品目录,2021年2月20日公布第二批鼓励仿制药品目录,两批目录中涉及用于治疗慢阻肺的鼓励仿制药品主要有富马酸福莫特罗吸入溶液剂(0.02mg/ml)、阿福特罗吸入溶液剂(15μg/ml)、糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(氟替卡松0.1mg,维兰特罗25μg)氟替美维吸入粉雾剂(氟替卡松0.1mg,乌美溴铵62.5μg,维兰特罗25μg;氟替卡松0.2mg,乌美溴铵62.5μg,维兰特罗25μg)。

    十二、新型毒蕈碱拮抗剂revefenacin

    revefenacin是一种新型长效毒蕈碱拮抗剂(即抗胆碱能药物),用于慢性阻塞性肺疾病患者的维持治疗。它通过抑制气道平滑肌上的M3受体使支气管扩张而显示出药理作用,支气管扩张作用长达24h。临床研究结果显示,revedenacin的安全性、耐受性良好,不良反应轻微,药物相互作用较少;可qd雾化给药,疗效好,能有效改善40岁以上中度至极重度慢阻肺患者的肺功能,可将患者急性加重风险降低15%~18%。

    revefenacin(商品名Yupelri,曾用名TD-4208)是由Theravance Biopharma公司和Mylan公司联合研发的新型长效毒草碱拮抗剂。2018年11月9日,美国FDA批准Theravance Biopharma公司的revefenacin吸入溶液上市,用于慢阻肺患者的维持治疗;批准剂量为175 μg/d,通过连接到空气压缩机的标准喷射雾化器进行药物输送。revefenacin是目前美国批准用于慢阻肺治疗的首个每日一次(qd)给药的雾化吸入型支气管扩张剂。

     


    文献资料

    1、《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》(GOLD,2021年更新版),

    2、《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2021年修订版)》

    3、《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版?2018)》

    4、《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》

    5、《老年慢阻肺疾病临床诊治实践指南(2020)》

    6、《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2019)》

    7、张小娥等,早期慢性阻塞性肺疾病研究进展,临床误诊误治,2017,30(6)112~116

    8、陈峰等,临床试验统计学,人民卫生出版社,第1版,2018:565~575

    9、第一批鼓励仿制药品目录(国卫办药政函〔2019〕744号)

    10、第二批鼓励仿制药品目录(国卫办药政函〔2021〕93号)

    11、王艺花等,新型毒蕈碱拮抗剂revefenacin,中国新药杂志,2020,29(7)721~725

     

    本文综合整理自南昌弘益药物研发团队,欢迎转发,禁止转载,转载授权请联系0791-88161315。

    版权所有© 南昌弘益科技有限公司 网站技术支持:云端科技

    赣ICP备15005709号-1 互联网药品信息服务资格证书编号:(赣)-非经营性-2017-0007

    友情链接:国家食品药品监督管理局国家科技部网站 国家食品药品监督管理局药品审评中心 江西省食品药品监督管理局中国生物技术发展中心


    赣公网安备 36010902000143号

    欧洲杯2020举办国